在經典淋巴器官之外出現的淋巴組織，也稱之為異位淋巴組織/器官。因為存在于中樞淋巴器官（初級淋巴器官），外周淋巴器官（次級淋巴器官）之外，也稱之為三級淋巴器官（tertiary lymphoid organs）。


異位淋巴器官被證實參與了慢性炎癥性疾病（包括自身免疫性疾病）以及腫瘤免疫微環境。


解剖學上，第三淋巴器官多定位于胚胎發育不易發生淋巴組織的器官，如腦膜、唾液腺、腎臟、血管、心臟、滑膜等。

 

異位淋巴組織發生

 

與正常淋巴組織發育不同，在缺乏前體LTi細胞的情況下，第三級淋巴器官也開始出現。

 

起始階段（Initiation）
異位淋巴組織生成的起始階段是由一種局部炎癥微環境驅動的，主要參與的免疫細胞包括：分泌IL-17的CD4+細胞，、NK細胞、中性粒細胞、γδT細胞和ILC3等。
這些免疫細胞與成纖維細胞、血管周圍成纖維細胞、間充質細胞和間質細胞形成緊密連接，釋放細胞因子如IFN-γ、IL-1β、TNF等。這些細胞因子促進粘附分子表達以及趨化因子（即CXCL12、CXCL13、CCL19和CCL21）釋放，創建淋巴結構形成的基礎空間環境。

歸巢階段（Homing）
釋放的趨化因子，招募趨化T細胞，B細胞等更多的免疫細胞至炎癥局部三級淋巴器官形成空間，基質細胞等持續釋放淋巴細胞存活細胞因子等（BAFF，IL-7，CXCL12），支持遷移過來的淋巴細胞持續存活，活化，增殖形成異位淋巴器官。

維持異位淋巴組織（Maintenance）

激活的B細胞和T細胞釋放LTα1β2，駐留的間質細胞、浸潤巨噬細胞、樹突狀細胞和其他實質細胞產生的趨化因子（CCL19/21，CXCL12/13），FDCs促進生發中心形成，高親和力抗體產生。B細胞也產生FDCs分化需要的 LTα1β2。
 

B細胞、T細胞和樹突狀細胞向三級巴組織的募集，激活內皮細胞的高內皮微靜脈樣表型。
在胚胎和新生兒時期，高內皮微靜脈在所有次級淋巴器官中發育，對啟動和維持免疫反應至關重要，因為它們從血液中提取幼稚和記憶淋巴細胞，并將它們輸送到淋巴結內的抗原呈遞細胞。
 

這些有助于淋巴細胞存活和/或增殖的細胞因子，自身抗體（Auto-Abs）等，為異位第三淋巴器官的維持創造一個生態位。

炎癥性疾病異位淋巴組織特征

慢性炎癥性疾病，動脈粥樣硬化，風濕性關節炎，Sjögren綜合癥，多發性硬化癥等，都存在著異位淋巴組織。

 

相關的藥物靶點

 

從發生基礎來看，細胞因子（IL-17/22/23，BAFF）為主要藥物開發靶點。部分藥物開發及上市情況見下表。

 

 

喵評：異位淋巴組織（三級淋巴器官）是對疾病局部的免疫環境的重新解讀。

 

參考文獻

1. Luca Antonioli et al，Ectopic Lymphoid Organs and Immune-Mediated Diseases: Molecular Basis for Pharmacological Approaches，Trends in Molecular Medicine, Month 2020

2. Michele Bombardieri et al，Ectopic lymphoid neogenesis in rheumatic autoimmune diseases，Nat Rev Rheumatol . 2017 Mar;13(3):141-154.