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Necroptosis與腫瘤免疫治療

瀏覽次數:5215 發布日期:2021-5-12  來源:微信公眾號- 閑談 Immunology
Necroptosis是一種調節性細胞死亡(regulated cell death,RCD),具有壞死的基因分子特征,形態上類似于意外壞死(如細胞器膨脹、質膜破裂、細胞裂解和細胞內成分的泄漏),但是分子途徑區別于意外壞死。Necroptosis與Apoptosis共用相同的細胞外受體復合物,但是下游分子途徑不同。


Necroptosis與Apoptosis

外在細胞凋亡途徑和和Necroptosis的多個成分是共同的,比如啟動受體復合物,因為大多數正常細胞的“默認設置”是參與外在細胞凋亡,因為它不太可能發生炎癥。

然而,當由于遺傳、分子或藥物干擾而未能引發外在細胞凋亡時,那么最初旨在觸發細胞凋亡的促死信號,現在就會引發Necroptosis。

Necroptosis也是有細胞膜的死亡受體(TNFR1, DR4/5, FAS receptor)觸發,也可由模式識別受體(pattern-recognition receptors,PRRs)啟動。下游則由三個促Necroptosis分子調控:MLKL( mixed lineage kinase domain-like pseudo kinase),RIPK1(receptor interacting serine/threonine kinase 1), RIPK3 。這些分子可以作為潛在的生物標志物。

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現在研究最多的誘導分子是TNF,其結合TNFR,啟動復合物1的形成。復合物1包含RIPK1,TRADD,cIAP1/2,CYLD,TRAF2及其他蛋白,是細胞命運的重要檢查點,根據環境(應激水平、刺激強度、信號振幅、細胞類型、疾病環境、藥理學和生理情況),形成不同的復合物2(復合物2a,b,c),進而決定細胞不同命運:凋亡或壞死凋亡。

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Necroptosis和Apoptosis信號通路之異同

 

Necroptosis與炎癥

 

Necroptosis通過壞死體促進細胞腫脹和質膜坍塌,最終導致細胞內細胞器和生物分子溢出到細胞外環境。這些釋放的細胞內生物分子,并不局限于壞死前產生或存在的危險信號,如損傷相關分子模式/DAMP(隱藏在正常細胞內,并執行非免疫功能;但在細胞死亡后釋放以執行免疫功能,如趨化吞噬和免疫細胞激活)。

Necroptosis即使在壞死活動期間,也能在相當長的時間內維持轉錄和翻譯活動。這使得垂死細胞能夠產生各種Necroptosis特異性炎癥因子和細胞因子(如IL6),內質網(ER)失去質膜完整性后,細胞因子產生仍然可以保持相當長時間。

Necroptosis與腫瘤免疫

腫瘤的免疫特征,如淋巴細胞耗竭、免疫沉默、炎癥、TGF-β、抑制性免疫細胞等,伴隨著急劇的分子(如抗原性和免疫原性)、細胞(髓系Vs淋巴系,豐富Vs耗盡) 和組織水平(如免疫細胞富集或免疫細胞排斥環境)紊亂。

 

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Necroptosis炎癥的抗腫瘤和促腫瘤效應機制

 

癌細胞的Necroptosis有望通過在腫瘤微環境中釋放DAMP、細胞因子和/或趨化因子, 形成炎性的免疫微環境,產生促進腫瘤或者抗腫瘤效應。

 

necroptotic的腫瘤細胞吸引巨噬細胞和DC細胞,而這些細胞被DAMPs和細胞因子激活。激活的DC細胞遷移到淋巴結,并激活naive的CD4和CD8 T細胞。Naive T細胞激活分化為效應T細胞離開淋巴結,重新進入血液循環,并浸潤到腫瘤組織,產生抗腫瘤效應。RIPK3可以誘導細胞因子分泌,激活NKT細胞,產生殺傷腫瘤活性。

 

necroptotic的腫瘤細胞也會吸引髓系抑制細胞(MDSCs)和腫瘤相關巨噬細胞(TAMs),產生腫瘤相關的免疫抑制。

 

necroptotic的腫瘤細胞也可以促進血管的生成、癌癥的增殖和轉移,并結合反應氧(ROS)和反應氮中間體(RNI)的釋放,從而促進基因組的不穩定,促進腫瘤發展。

 

喵評:壞死,不同凋亡模式,壞死凋亡等精準細胞分子機制的理解,對于合理利用開發新型抗腫瘤治療策略,避免促腫瘤威脅。現在的一些治療策略,具有誘導壞死凋亡的作用。

 

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主要參考文獻

  1. Jenny Sprooten et al, Necroptosis in Immuno-Oncology and Cancer Immunotherapy,Cells 2020, 9, 1823; doi:10.3390/cells9081823

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