自然殺傷細胞（natural killer cell, NK細胞）是人體先天免疫系統的一部分，它與獲得性免疫系統中的細胞毒性T細胞，扮演著類似的角色，但細胞毒性T細胞需要檢測到病毒細胞表面的MHC，才會引起細胞因子的釋放，進而導致靶細胞裂解或凋亡，而NK細胞可在無抗體或MHC的情況下，識別這些細胞并進行快速的免疫響應。NK細胞的這項“特異功能”逐漸受到科研、工業和資本的關注。

目前，基于NK細胞的多種抗癌策略正在如火如荼的開發中，例如現貨型CAR-NK策略，該策略沿襲了CAR-T技術，CAR-NK細胞療法既運用了CAR-T 療法的研發思路，又發揮了NK 細胞的生物學特性，使得CAR-NK療法成為繼CAR-T之后最令人期待的工程細胞療法，涌現了一批極具潛力的創新企業，比如Nkarta Therapeutics、Cytovia Therapeutics、Catamaran Bio等。又如基于NK細胞的雙/多特異性抗體平臺策略，NK細胞的靶點包括CD16（亦稱FcγRIIIA）、NKG2D、SLAM家族成員、DNAM-1(CD226)，以及天然細胞毒性受體NKp30、NKp44和NKp46等，比如 Dragonfly Therapeutic獨有的基于TriNKET技術平臺的TAA/CD16/NKG2D三特異性抗體和Innate Pharma特有的基于NKCE技術的TAA/CD16/NKp46三特異性抗體等，這種基于NK細胞的雙/多特異性抗體研發策略對血液瘤和實體瘤均顯現良好的治療潛力。

NK細胞療法的研發企業新銳包括Nkarta Therapeutics、Kiadis Pharma、Fate Therapeutics等，這些企業已經逐漸成為NK細胞治療領域的佼佼者，引得眾多大型藥企，包括賽諾菲、默沙東、百時美施貴寶、艾伯維等，通過各種方式在該領域相繼進行布局。今天我們就先來看看國外各個藥企的研發情況。

一、 Nkarta Therapeutics
成立于2015年，是一家臨床階段的生物技術公司，致力于研發“通用型” CAR-NK細胞療法。2020年7月，Nkarta 登陸納斯達克，目前市值超 10 億美元。2020年11月12日，Nkarta宣布其主要候選產品NKX101用于治療復發/難治性急性髓系白血病（r/r AML）或高風險骨髓增生異常綜合癥（MDS）的首次人體試驗已完成首例患者給藥。NKX101是一種靶向NKG2D的CAR-NK療法。除了NKX101，該公司還有一條 CAR-NK 細胞療法研管線NKX019，NKX019 是一款靶向 CD19 的CAR-NK 細胞療法，用于治療B細胞淋巴瘤。與NKX101 相似，NKX019也可與IL15結合。
 

圖| Nkarta研管線（來源Nkarta官網）

二、Kiadis Pharma
成立于1997年，總部位于荷蘭阿姆斯特丹，是一家綜合型生物制藥公司，該公司于2015年7月2日在阿姆斯特丹泛歐交易所和布魯塞爾泛歐交易所上市。2019年4月，Kiadis收購CytoSen Therapeutics公司，獲得了“智能”NK細胞平臺。2020年11月2日，賽諾菲宣布以3.58億美元收購Kiadis，此次收購使賽諾菲獲得了Kiadis的“現貨型”NK細胞平臺，開發用于治療造血干細胞移植和實體瘤以及傳染病的基于NK細胞的藥物。
 

圖| Kiadis Pharma研管線（來源Kiadis官網）

三、Catamaran Bio
成立于2020年，總部位于馬薩諸塞州劍橋。2020年11月23日，Catamaran Bio宣布完成4200萬美元的A輪融資，資金由SV Health Investors和Lightstone Ventures共同領投，其它投資機構還包括Sofinnova Partners、Takeda Ventures和Astellas Venture Management，用于推進兩項領先的CAR-NK細胞治療項目。同時，資金將用于擴展公司的TAILWIND™平臺。
 

圖| TAILWIND™平臺運作流程（來源Catamaran Bio官網）

四、 Fate Therapeutics
成立于2007年，總部位于美國加州San Diego，是一家臨床階段的生物技術公司，致力于開發癌癥和免疫失調治療的程序性細胞免疫療法，該公司最革命性技術是用iPSC分化成NK細胞和T細胞，并對其進行基因改造，做成通用型的CAR-T和CAR-NK。該公司目前在研NK細胞療法相關產品8個，開展Ⅰ期臨床7項，FT500是有史以來第一個iPSC衍生的細胞療法在美國獲準進行臨床研究。FT538是其首個基于CRISPR編輯技術的iPSC來源的CAR-NK細胞療法，也是公司第四款iPSC來源的NK細胞候選產品。2020年5月，FDA已批準FT538的研究新藥（IND）申請。
 

圖| Fate Therapeutics研管線（來源Fate Therapeutics官網）

五、Innate Pharma
成立于1999年，總部位于法國馬賽，是一家專注于腫瘤治療的生物技術公司，致力于利用免疫系統治療癌癥，該公司于2019年10月17日上市。Innate Pharma是最早涉足KIR抗體治療惡性血液癌的藥企，2011年以4.4億美元的高價將anti-KIR單抗 (lirilumab)授權給BMS做后期臨床開發，隨后，Innate Pharma以更以12.7億美元把靶向CD94/NKG2A的Monalizumab單抗轉讓給阿斯利康。

六、 Takeda
全稱為Takeda Pharmaceutical Company Limited，即武田制藥有限公司，成立于1781年，總部位于日本大阪。2019年11月5日，Takeda和MD安德森癌癥中心（MD Anderson）達成合作，共同開發臍帶血衍生的、用IL-15“武裝”的CAR-NK細胞療法，用于治療B細胞惡性腫瘤和其他癌癥。

七、 NantKwest
成立于2002年，總部位于美國加州，前身是Conkwest，2015年7月更名為NanKwest，是一家臨床階段的免疫治療產品開發公司，致力于使用NK細胞治療癌癥、傳染性疾病和炎癥性疾病，擁有haNK、taNK和t-haNK三個技術平臺。

2019年3月，NantKwest與ProMab Biotechnologies簽署協議，開發針對多發性骨髓瘤的CAR-NK療法。

2019年6月26日，繼CD19 t-haNK獲FDA批準進入臨床試驗后，該公司PD-L1 t-haNK新藥臨床試驗申請(IND)已獲得FDA批準，這是該項目在局部晚期或轉移性實體瘤中的首次人體臨床試驗。PD-L1 t-haNK是首次設計的、GMP級的、冷凍保存的、現成的雙特異性NK細胞療法。

2020年12月21日，NantKwest與ImmunityBio宣布達成全股票合并協議，旨在結合NantKwest的NK細胞平臺與ImmunityBio的免疫療法融合蛋白、免疫調節劑和腺病毒平臺，開發針對癌癥和傳染性疾病的新一代免疫療法。
 

圖| NantKwest研管線（來源NantKwest官網）

八、 Celularity
是全球制藥巨頭Celgene(新基)的衍生公司，成立于2016年，位于美國新澤西，是一家開發胎盤干細胞的生物技術公司，致力于研究胎盤干細胞治療自身免疫性疾病和退行性疾病等頑疾。CYNK-001、CYNK-101、CYNK-CAR是該公司最主要的基于NK細胞的在研項目。
 

圖| Celularity研管線（來源Celularity官網）

九、 Dragonfly Therapeutics
成立于2015年，位于美國馬薩諸塞州劍橋，是一家臨床階段的生物制藥公司，致力于開發新型 TriNKET ™技術平臺（三特異性抗體技術，天然殺傷細胞接合器療法，Tri-specific, NK cell Engager Therapies），可連接NK細胞與腫瘤細胞表面的蛋白，進而激活NK細胞，使其直接攻擊腫瘤細胞或協助T細胞和B細胞進行抗癌免疫反應。2017年6月，新基（Celgene）與Dragonfly簽訂合作協議，利用Dragonfly獨有的TriNKET技術平臺，共同發現、開發和推廣針對急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤和其它血液系統癌癥的創新療法。兩年后，Dragonfly獨有的TriNKET技術平臺同樣受到制藥巨頭艾伯維的青睞，成為繼新基之后的第二大合作者。
 

圖| Dragonfly Therapeutics研管線（來源Dragonfly官網）

十、 NKMax America
成立于2017年，位于美國加州爾灣，是ATGen Global的全資子公司，致力于利用專有細胞擴增和細胞激活技術開發自體和同種異體NK細胞療法。SNK01是NKMax的首個細胞療法候選藥物，將在腫瘤和神經變性疾病開展多項臨床試驗。
 

圖| NKMax America研管線（來源NKMax America官網）

目前，CAR-NK細胞療法是一個很有前途的臨床研究領域，具有巨大的潛力，但需要解決一些基本問題，以擴大其臨床應用：

首先，NK細胞體外培養擴增是第一道障礙。單個供體的NK細胞數量不足以進行治療，這使得NK細胞的擴增和激活變得非常關鍵。通常需要兩到三周來培養NK細胞。供體細胞數量的可用性仍然是一個障礙。此外，必須完全清除T細胞，以防止GVHD。因此，如何獲得足夠的NK細胞仍是一個挑戰。

第二，選擇合適CAR很關鍵。目前的CARs是為構建CAR-T細胞而設計的。因此，對于NK細胞來說，是次優的選擇。CAR結合表位的位置及其與CAR-NK細胞表面的距離影響其結合抗原和激活CAR-NK細胞的能力。

第三，選擇合適的方法將CAR轉化到NK細胞是CAR-NK細胞免疫治療的關鍵。到目前為止，病毒載體和非病毒載體都被用來轉化CAR。雖然逆轉錄病毒載體的轉染效率很高，但它可能會引起插入突變、致癌和其他不良反應。而慢病毒載體盡管顯示出較低的插入突變發生率，但其對外周血NK細胞的轉染效率低至20%。睡美人系統已成功應用于CAR-T。然而，它對CAR-NK結構的適用性尚不清楚。mRNA轉染CAR-NK細胞也被認為是一種安全、實用的轉染方法。

最后，NK細胞對凍融過程敏感。解凍后NK細胞的存活率和細胞毒性顯著降低。一些研究小組發現，加入IL-2可以部分恢復冷凍NK細胞的活性。為了使細胞冷凍保存成為可行的最佳策略，必須對冷凍NK細胞進行探索。

北京同立海源生物自主研發的AMMS®NK細胞培養試劑盒套裝，國內首款通過美國FDA DMF II類備案，備案號DMF 035588。該款試劑盒采用自體外周血或臍血細胞中分離得到的單個核細胞，經體外操作使NK細胞活化擴增，最終得到高純度高效應的NK細胞。經過大量的測試數據表明，該款試劑盒處于國內領先地位。
 

以上就是今天的內容，下篇我們將繼續介紹國外另外12家NK細胞療法研發企業。

關于同立海源生物
北京同立海源生物科技有限公司，專業從事真核表達平臺GMP級重組蛋白、細胞培養試劑盒、藥物靶點蛋白和IVD體外診斷原料等研發生產的國家高新技術企業，產品覆蓋大量生物制藥、細胞治療研究、細胞儲存、IVD體外診斷等多領域的客戶。公司技術平臺可承接免疫細胞和干細胞委托制備、重組蛋白定制、抗體設計研發、抗體人源化改造、蛋白純化及去除內毒素、委托凍干制劑、委托灌裝、委托培養基配制生產等多種生物工程項目。公司建有1500㎡的真核重組蛋白研發平臺和500L中試生產平臺，具備醫療器械體外診斷試劑環評及生產資質，通過ISO13485和ISO9001雙認證，擁有NK細胞、NKT細胞制備技術等多項專利。制藥級生產環境、生產設備、原材料和嚴格的GMP管理規范有效保證了產品的高活性、高質量和批次穩定性。

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