來自英國斯特拉斯克萊德大學等的研究人員在2020年第586期的《International Journal of Pharmaceutics》雜志上發表了題為“Rapid scale-up and production of active-loaded PEGylated liposomes”的文章。

摘要：脂質體納米藥物(如Doxil®/Caelyx®)的生產是一個具有挑戰性且需要多個容器和批處理技術的緩慢過程。因此，這些納米藥物從實驗室到臨床的應用一直受到限制。基于微流的生產為解決這一問題提供了機會，并降低了納米藥物廣泛采用的風險。在這里，我們證實了微流技術用于連續生產包封硫酸銨(250 mM)的聚乙二醇修飾脂質體的適用性。阿霉素隨后主動載入到這些預先成形的脂質體當中。影響脂質體產品屬性的關鍵工藝參數和物料因素包括溶劑選擇和脂質濃度、流速比、藥物載入的溫度和時間。然而，總流速并不影響脂質體的產品特性，所以可采用高生產速度。最終的脂質體產品為包封≥90%阿霉素的80-100 nm囊泡(PDI < 0.2)，與原創藥的釋放特性相當，可至少穩定6個月。此外，長春新堿和吖啶橙也可以通過相同的過程主動載入到這些PEG修飾的脂質體(包封率≥90%，粒徑~100 nm)。這些結果證實了生產主動載藥的聚乙二醇修飾脂質體的能力，且產品具有高包封率以及支持腫瘤靶向的顆粒大小。

實驗中，包封硫酸鈉的PEG修飾脂質體制劑合成后，下一步是去除溶劑，同時進行緩沖液置換，以在脂質體內部和外部介質間建立pH梯度，實現藥物的主動載入。為此，研究使用KrosFlo Research 2i切向流過濾系統結合500kD改性聚醚砜（mPES）中空纖維組件，以PBS或組氨酸-蔗糖溶液進行12體積洗濾，該步驟可獲得包封酸性pH溶液并懸浮在生理pH溶液中的PEG修飾脂質體，為具有質子胺功能的藥物的擴散創造梯度。此外，對于某些制劑，還使用切向流過濾進行濃縮，從4 mg/mL的原液濃縮4倍至16 mg/mL。

對于更大體積料液的處理，開發了一套連續切向流過濾系統，其包括3根直排中空纖維過濾器。產物通過蠕動泵以10mL/min的速度泵入過濾器，同時回流端限制為5mL/min，以濃縮產物，之后再以5mL/min的速度用PBS稀釋回流液。產物濃縮和洗濾通過第2和3根過濾器進行，以獲得經過濾并換液的產物。
 

連續生產中試計劃示意圖。使用規模放大的微流控系統成功地連續生產了具有pH梯度的聚乙二醇修飾脂質體，并使用含有3根過濾組件的切向流過濾系統純化了脂質體。表中顯示了該工藝各階段的囊泡大小、多分散性、ζ電位和殘余溶劑含量。進一步的研究將集中于開發一種藥物主動載入的連續工藝。

原文：C.B.Roces, E.C.Port, N.N.Daskalakis, et al., Rapid scale-up and production of active-loaded PEGylated liposomes. International Journal of Pharmaceutics, 2020, 586: https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2020.119566.
 

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