新冠研究 | 法匹拉韋抑制新冠病毒復制的機制

瀏覽次數：3782　發布日期：2021-3-4　來源：本站　僅供參考，謝絕轉載，否則責任自負

文章來源于Vilber ，論文研究引自 TheInnovation 創新作者 Qi Peng。

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）在全球范圍內對人們的生產生活產生了非常重大的影響，造成了巨大的人員傷亡和經濟損失。目前認為新型冠狀病毒的感染是從動物開始傳播，已形成全球大流行。據WHO發布的實時數據，目前（截止2021年1月22日）全球累計新冠肺炎確診病例超過9500萬例，死亡人數超過200萬。研發抗體以及尋找有效的抗病毒藥物迫在眉睫。

近期的臨床數據表明：法匹拉韋能有效改善病人的臨床癥狀，具有治愈率高，副作用小等優點。然而，法匹拉韋的抗病毒機制尚不明確。從分子水平上闡明它的作用機制有利于尋找、改造和開發更有效的抗新冠病毒的藥物。

一的.jpg ▲Figure 1. Graphical abstract of Structural Basis of SARS-CoV-2 Polymerase Inhibition by Favipiravir.

SARS-CoV-2是一組具有廣泛宿主范圍的正義RNA病毒。目前，已鑒定出七種感染人類的冠狀病毒；其中SARS-CoV-2與2002-2003年出現的SARS-CoV在基因組序列上的相似性最高（79.5%）。雖然現在已有幾種疫苗在全球范圍內開始接種，但是每天的新增病例依然是一個龐大的數字（超過70萬例）。因此抗新冠病毒藥物的開發工作迫在眉睫。“老藥新用”是一種快速高效的篩選策略，截止目前已經有多種藥物開展了臨床實驗，其中瑞德西韋和法匹拉韋最受人關注。現有的初步臨床數據表明，相比于瑞德西韋，法匹拉韋的治療效果更好，副作用更小，是更有潛力的治療藥物。

▲Figure 2. Incorporation of Favipiravir and Remdesivir into RNA products.

瑞德西韋和法匹拉韋都是核苷類似物。經患者服用后，在體內轉化成三磷酸活性形式。瑞德西韋能模擬A與U配對摻入到子代RNA中（Figure 2.），在子代RNA延伸時，核糖環上的氰基與聚合酶的氨基酸殘基形成空間位阻，引起產物的異常終止。▲Figure 3. Incorporation of Favipiravir into RNA products by SARS-CoV-2 polymerase In vitro Inhibition of Remdesivir and Favipiravir Against SARS-CoV-2 Polymerase.

與瑞德西韋不同，法匹拉韋能模擬A和G兩種堿基摻入到子代核苷酸中（Figure 2.），但是它不會造成產物的提前終止（Figure 3.），而是通過引起病毒基因組的突變來抑制其增殖。

▲Figure 4. Recognition of Favipiravir and Comparison with Other NTP Substrates.

此外，研究人員通過冷凍電鏡技術解析了法匹拉韋與新冠聚合酶復合物的高分辨率結構。通過結構發現，法匹拉韋還處于三磷酸形式，沒有與前一位核苷酸殘基形成磷酸二酯鍵，說明聚合酶此時處于之前從未報道過的催化前構象。同時，研究人員也發現，聚合酶識別法匹拉韋的氨基酸殘基在不同病毒中都相對保守。這一結構不僅幫助研究人員進一步了解新冠病毒聚合酶的復制周期，同時也為開發廣譜性抗病毒藥物提供了結構基礎。

該研究由中國科學院微生物所施一團隊于2021年1月18日以題為“Structual basis of SARS-CoV-2 polymerase inhibition by Favipiravir”在線發表于由Cell Press與青年科學家共同創辦的學術期刊The Innovation上。The Innovation旨在向科學界展示鼓舞人心的跨學科發現，鼓勵研究人員專注于科學的本質和自由探索的初心，領域覆蓋全部自然科學。

該研究提升了人們對新冠病毒聚合酶復制周期的了解；首次闡明了法匹拉韋與聚合酶相互作用的方式。不僅為新型的廣譜抗病毒藥物開發提供了結構基礎，也為更有效地抗擊新冠病毒疫情做出了理論指導。其中，SARS-CoV-2的多聚酶復合物的活性檢測（成像）皆由Vilber Fusion多功能成像系統來完成（Figure 2 and Figure 3.）。我們非常榮幸，Vilber成像系統能為科研工作者在抗擊新冠病毒的研究中起到一定的作用。