新版歐盟GMP附錄要求下的環境監測儀器選擇
2020年新版歐盟GMP附錄1更新，對于環境中粒子和微生物監測的要求更加嚴格，在如此嚴格的要求下，我們該如何選擇環境監測儀器呢？
一、潔凈室分類的說明
對于粒子要求
4.29中提到：對于潔凈室分類，應測量等于或大于0.5和5μm的空氣中顆粒物。對于靜止的A級區域和B級區域，分類應包括對等于或大于0.5μm的顆粒進行測量； 但是，要使用更大的第二個粒徑（例如可以考慮符合ISO 14644的1μm）。該測量應在靜止和運行狀態下進行。對于各級別潔凈室的要求如下
二、環境監測的說明
應進行風險評估，以建立全面的環境監測計劃，即采樣地點、監測頻率、所用監測方法和培養條件（例如時間、溫度）有氧和/或厭氧條件）。
在包括設備安裝在內的所有關鍵階段，應對操作中的潔凈室、潔凈空氣設備和人員進行常規監測。
對A級區域的監控應證明關鍵操作期間無菌工藝條件的維護。
取樣方法不應對生產操作造成污染風險。
應設定A級（僅指不能存活的顆粒）、B級、C級和D級的警報級別，以檢測并解決不利趨勢。
環境監測非活性粒子即懸浮粒子
A級區域依然保留對≥5μm粒子的監控，關鍵點應連續監測，并強調了超過警戒值報警的重要性。對于B級別區域也建議有同樣的要求。
環境監測活性粒子即微生物
對于A級區也要進行連續的空氣監測，并在整個關鍵工藝過程中使用，包括浮游菌和沉降菌的采樣。對于B級區域，考慮其對A級區域的風險傳遞，也應該采用連續檢測系統。
值得關注的是，在A級區域的監測標準中，各項均應無增長，若有任何增長，都要進行調查。
綜合以上說明，可見新版文件對潔凈室的粒子和微生物控制上更加嚴格和細化，尤其對于高級區和高風險區的要求，測試點位也要根據風險評估增加，不止是ISO14644上規定的點位。
一、粒子計數器
二、浮游菌采樣器
正常使用情況下，可連續使用10小時
有連續和間歇采樣模式，間歇模式可在整個生產過程中持續采樣
新版歐盟GMP附錄1內容解讀
在潔凈室粒子的控制上，分為潔凈室分類要求和環境監測要求，使得標準更加細化。一、潔凈室分類的說明
對于粒子要求
4.29中提到：對于潔凈室分類，應測量等于或大于0.5和5μm的空氣中顆粒物。對于靜止的A級區域和B級區域，分類應包括對等于或大于0.5μm的顆粒進行測量； 但是，要使用更大的第二個粒徑（例如可以考慮符合ISO 14644的1μm）。該測量應在靜止和運行狀態下進行。對于各級別潔凈室的要求如下
| Grade | Maximum limits for particulates
≥0.5μm/m3
|
Maximum limits for particulates
≥5μm/m3
|
||
| At rest | In operation | At rest | In operation | |
| A | 3520 | 3520 | Not applicable | Not applicable |
| B | 3520 | 352000 | Not applicable | 2900 |
| C | 352000 | 3520000 | 2900 | 29000 |
| D | 3520000 | Not defined | 29000 | Not defined |
對于AB高級別區域的分級，不再使用5μm粒徑作為判斷標準，采用更嚴格的1μm作為第二粒徑測量，并且靜止狀態和運行狀態都是同樣要求。這無疑是加大了對潔凈室環境和設備粒子控制以及檢測儀器的要求。
4.30中提到：對于潔凈室的分類，可以在ISO 14644第1部分中找到最少的采樣數量及其位置。此外，對于無菌加工區和背景環境（分別為A級區域和B級區域），采樣位置還應考慮所有關鍵的加工區域，例如灌裝點和加塞點。關鍵加工位置應基于文件化的風險評估以及對該區域要執行的工藝和操作的了解。
在AB級區域，除了要求的采樣點之外，還要對關鍵區域進行風險評估，并選定合適的采樣點以增加至日常采樣點。
對于微生物要求：
4.33提到：潔凈室的微生物濃度應作為潔凈室資格的一部分進行測定。取樣位置的數量應基于文件化的風險評估，包括分類的結果。空氣可視化研究和在該區域執行的工藝和操作的知識。表2給出了每個等級的合格期間微生物污染的最大限值。鑒定應包括靜止狀態和運行狀態。
結合GMP中注意事項及實際操作情況，在微生物的取樣過程中，靜態和動態情況下都要監測，對于A級區域，測試結果應是無任何增長的，比原來的平均值<1更加嚴格，并且明確提出，取樣方法不應對生產操作造成污染。這要求了人員和儀器以及操作上均不應對A級區域造成任何的污染。4.30中提到：對于潔凈室的分類，可以在ISO 14644第1部分中找到最少的采樣數量及其位置。此外，對于無菌加工區和背景環境（分別為A級區域和B級區域），采樣位置還應考慮所有關鍵的加工區域，例如灌裝點和加塞點。關鍵加工位置應基于文件化的風險評估以及對該區域要執行的工藝和操作的了解。
在AB級區域，除了要求的采樣點之外，還要對關鍵區域進行風險評估，并選定合適的采樣點以增加至日常采樣點。
對于微生物要求：
4.33提到：潔凈室的微生物濃度應作為潔凈室資格的一部分進行測定。取樣位置的數量應基于文件化的風險評估，包括分類的結果。空氣可視化研究和在該區域執行的工藝和操作的知識。表2給出了每個等級的合格期間微生物污染的最大限值。鑒定應包括靜止狀態和運行狀態。
| Grade | Air sample CFU/m3 |
Settle plates (diameter 90mm) cfu/4 hours |
Contact plates (diameter 55mm) cfu/plate |
| A | No growth | ||
| B | 10 | 5 | 5 |
| C | 100 | 50 | 25 |
| D | 200 | 100 | 50 |
二、環境監測的說明
應進行風險評估，以建立全面的環境監測計劃，即采樣地點、監測頻率、所用監測方法和培養條件（例如時間、溫度）有氧和/或厭氧條件）。
在包括設備安裝在內的所有關鍵階段，應對操作中的潔凈室、潔凈空氣設備和人員進行常規監測。
對A級區域的監控應證明關鍵操作期間無菌工藝條件的維護。
取樣方法不應對生產操作造成污染風險。
應設定A級（僅指不能存活的顆粒）、B級、C級和D級的警報級別，以檢測并解決不利趨勢。
環境監測非活性粒子即懸浮粒子
A級區域依然保留對≥5μm粒子的監控，關鍵點應連續監測，并強調了超過警戒值報警的重要性。對于B級別區域也建議有同樣的要求。
| Grade | Maximum limits for particulates ≥0.5μm/m3 |
Maximum limits for particulates ≥5μm/m3 |
||
| At rest | In operation | At rest | In operation | |
| A | 3520 | 3520 | 29 | 29 |
| B | 3520 | 352000 | 29 | 2900 |
| C | 352000 | 3520000 | 2900 | 29000 |
| D | 3520000 | Not defined | 29000 | Not defined |
對于A級區也要進行連續的空氣監測，并在整個關鍵工藝過程中使用，包括浮游菌和沉降菌的采樣。對于B級區域，考慮其對A級區域的風險傳遞，也應該采用連續檢測系統。
值得關注的是，在A級區域的監測標準中，各項均應無增長，若有任何增長，都要進行調查。
| Grade | Air sample CFU/m3 |
Settle plates (diameter 90mm) cfu/4 hours |
Contact plates (diameter 55mm) cfu/plate |
Glove print,Including 5 fingers on both hands cfu/glove |
| A | No growth | |||
| B | 10 | 5 | 5 | 5 |
| C | 100 | 50 | 25 | |
| D | 200 | 100 | 50 | |
綜合法規要求，環境監測儀器應具備哪些特點呢？結合Lighthouse儀器舉例說明粒子計數器
一、粒子計數器
- 內置HEPA過濾器，采樣過程中不可產生粒子污染潔凈區
- 根據不同要求，可任意設置多種采樣程序
- 操作簡便，在潔凈區內應進行較少的操作，避免人員對潔凈區產生過多的污染
- 可測定多種粒徑（至少有0.5μm、1μm和5μm）
- 可設置警報，根據不同情況設置不同的警戒值和報警值
- 儀器應可持續監測，電池耐用
- 易清潔消毒，耐受消毒劑
- 具有審計追蹤功能，符合21CFR要求
二、浮游菌采樣器
- 內置HEPA過濾器，采樣過程中不可產生粒子污染潔凈區
- 若無在線監測系統，儀器應可持續監測，電池耐用
正常使用情況下，可連續使用10小時
有連續和間歇采樣模式，間歇模式可在整個生產過程中持續采樣
- 易清潔消毒，耐受消毒劑
- 必要時可進行遠程采樣
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