與T細胞結合的抗體衍生物靶向修復用于精準免疫治療
2019年11月26日，刊登在Nature communication上的研究報告指出，一種與T淋巴細胞結合的抗體衍生物，重新定向T淋巴細胞以溶解腫瘤細胞。
T細胞的免疫療法正在改變當前癌癥治療的前景。但是，缺乏合適的靶抗原，將這些策略限制在極少的腫瘤類型上。在這里，本文報道了一種T細胞結合抗體衍生物，該衍生物分為兩個互補的半部分，并針對抗原組合而不是單個分子。現在，每半個部分都是半抗體，包含與抗CD3抗體的可變輕鏈(VL)或可變重鏈(VH)融合的抗原特異性單鏈可變片段(scFv)。當兩個半抗體同時在單個細胞上結合各自的抗原時，它們會對齊并重組原始CD3結合位點以與T 細胞結合。本文表明，通過這種方法，T淋巴細胞可專門消除雙重抗原陽性細胞，同時保留單個陽性癌旁細胞。這使不適合當前免疫療法的精確靶向治療成為可能。
抗癌單克隆抗體代表了現代藥物治療中增長最快的領域之一。在臨床前和臨床研究中目前列出的數百種治療性抗體和抗體衍生物中，有一些脫穎而出，其重點是將細胞毒性T淋巴細胞重新靶向惡性細胞。其中，最先進的是將嵌合抗原受體(CARs)轉染到T細胞和雙特異性T細胞結合抗體(BiTE)，兩者均使用單特異性單鏈可變片段(scFv)作為靶向裝置。總的來說，這些抗體衍生物所針對的靶分子是存在于惡性細胞及其未轉化的對應物上的分化抗原，它們的結合常常引起嚴重的，甚至致命的不良事件。由于適用于基于抗體療法的真正的腫瘤特異性抗原很少見，因此本文在這里研究一種組合方法，該方法可以解決由某些類型的白血病或淋巴瘤，實體癌和其他來源的癌干細胞異常表達的抗原組合。此外，鑒于結合T細胞療法的臨床有效性，本文以雙重抗原限制的方式重定向T淋巴細胞以裂解腫瘤細胞。
半抗體消除體內已建立的腫瘤
為了測試半抗體的潛在治療適用性，對免疫缺陷的NOD/SCIDγ(NSG)小鼠進行了體內免疫接種。在第1天接種螢光素酶基因標記的THP-1腫瘤細胞。在第1、22和28天，尾靜脈接種HLA-A2陰性的CD4和CD8供體T淋巴細胞。在第7天植入腫瘤細胞后，每天皮下分別注射：鹽水、單個半抗體、兩個半抗體的組合及這是雙特異性T細胞結合抗體(BiTE)對照。直到第39天。為了研究半抗體是否可以相互發現以實現靶標功能互補，將構建體彼此分開注射在較遠的位置，一個在頸部，另一個在后肢上。盡管所有接受鹽水或單個半抗體的小鼠疾病發展迅速，并在53天內達到了安樂死的標準，但用兩個半抗體對或BiTE對照治療的小鼠卻排斥了已建立的腫瘤（下圖a）。接受半抗體對或BiTE對照的小鼠的總生存期顯著延長。
上圖：體內高精度靶向癌細胞
a.通過IVIS Lumina XR實時生物發光成像，每周評估一次熒光素酶基因標記的THP-1腫瘤細胞的生長
b.每天監測生存期，直到第110天
半體技術的組合性質為特異性治療開辟了新的領域。它可能選擇性消除不適合當前免疫療法的人類癌癥，并且與旨在增強對靶標親和力的其他雙重或三重抗原特異性策略大不相同。
尚不清楚半抗體是否會誘導細胞因子釋放綜合征，這是雙特異性T細胞結合抗體(BiTEs)或針對抗原（例如CD19）的CAR-T細胞的主要缺陷。在這種情況下，甚至用半抗體處理單個靶分子也是合理的，以便將T細胞活化專門限制在腫瘤部位，同時減少血管內T細胞活化和全身細胞因子分泌。 綜上所述，本文研究的半體技術將成為用于組合高精度免疫靶向以消除惡性細胞及其他惡性腫瘤的通用平臺。
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