生物創新藥細分市場戰略投資展望

———單克隆抗體藥物篇

【作者簡介：周勇，高圣生物醫藥創始人/董事長，高創匯生物醫藥轉化平臺聯合創始人，北京市海淀區生物與健康產業協會副會長，重慶市醫藥行業協會副會長，重慶市創新創業領軍人才；】

生物醫藥產業由生物技術產業與醫藥產業共同組成。生物創新藥物是醫藥行業的新興產業，國家“十二五規劃” 確定了生物醫藥發展的重點，包括單抗克隆藥物、蛋白藥物、基因與核酸藥物等，優良的政策將積極促進我國生物醫藥的高速發展，生物醫藥產業令人期待。其中單克隆抗體藥物作為一種具有獨特優勢的生物靶向藥物，具有特異性高、靶向性強和毒副作用低的特點，在治療方面效果顯著。伴隨著抗體技術的不斷發展以及新型抗體的不斷出現，單克隆抗體藥物已成為制藥業發展最快的領域之一，目前正在研究的生物技術藥物中有四分之一都是單克隆抗體藥物，期間又涌現出了各種單抗衍生物，包括抗體藥物偶聯物、小分子抗體、雙特異性抗體等。國內單抗藥物領域面臨市場快速增長和進口替代的雙重機遇。單克隆抗體研究已被列入863計劃和國家重點攻關項目，單抗藥物的研究、開發和市場應用必將吸引一大批制藥企業的參與和布局，借著這股東風，未來出現自主的單抗類霸主應不只是一個夢想

一、單克隆抗體定義和分類

由單一B細胞克隆產生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體，稱為單克隆抗體。傳統通常采用雜交瘤技術來制備，雜交瘤抗體技術是在細胞融合技術的基礎上，將具有分泌特異性抗體能力的致敏B細胞和具有無限繁殖能力的骨髓瘤細胞融合為B細胞雜交瘤。用具備這種特性的單個雜交瘤細胞培養成細胞群，可制備針對一種抗原表位的特性性抗體，即單克隆抗體。

通過基因工程改造，使單抗和人體內的抗體分子具有盡可能相似的特性，抗體人源化。從鼠源到全人源，單抗在患者體內人抗鼠免疫反應發生概率逐步降低，治療效果和安全性逐步提高，因此全人源單抗是單抗發展的趨勢（表1）。但是，隨著人源化程度的提升，單抗制品的親和力會逐漸下降。因此，在保證消除人抗鼠反應的前提下提升單抗制品的親和力，是單抗藥物開發的核心技術壁壘。

二、單抗藥物研發流程及趨勢

總的來說，一個單抗藥物企業需要具有上游的研發平臺篩選出理想的單抗藥物；并且有高效大規模的進行發酵培養表達單抗；還需要能夠高效、高純度的分離純化單抗，這樣的公司才具有單抗研發生產的核心競爭力。

1、噬菌體展示技術已經成為人源單抗篩選主流。隨著單抗人源化進程的不斷深入，以噬菌體展示技術（用PCR技術從人免疫細胞中擴增出整套的抗體重鏈可變區（VH）和輕鏈可變區（VL）基因，克隆到噬菌體載體上并以融合蛋白的形式表達在其外殼表面）為核心的大規模單抗篩選平臺日益受到重視。該技術不僅可以獲得全人單抗，而且不需要細胞融合，試驗周期短，過程簡單，是人源抗體制備技術的重大突破，目前國際主流單抗生產企業均采用噬菌體展示技術篩選單抗。

2、表達培養技術是單抗產量形成和質量控制的關鍵，表達方法、反應器規模、表達體系和表達量是判斷企業技術水平高低的重要指標。

表2  表達培養技術三要素

3、分離純化技術是單抗生產的最后一道關鍵環節，工業上一般采用硫酸銨沉淀、離子交換層析、蛋白-Sepharose親和層析等方式純化單抗，由于平均每增加一個純化步驟產品得率將會降低13%，因而在保證純度的同時盡可能提高得率也是考驗企業生產水平的重要環節。

圖1  單抗藥物的工業化生產純化流程

三、單抗藥物研發生產特點

單抗藥物研發的特點是高投入、高價格、高利潤。單克隆抗體研發周期長達10-15年，但一旦成功上市能為廠家帶來豐厚的回報。大規模抗體生產成本大約為200美元/克，售價高達5000美元/克，生產成本只占售價的1/25。到2016年全球約有250億美元單抗藥物的專利到期，抗體藥仿制時代來臨。

四、單抗藥物研發生產趨勢

單抗人源化比例不斷升高，單抗的藥物靶位逐漸多樣化，除了傳統的細胞表面抗原，還包括了常見的細胞因子，部分研制中的單抗藥物甚至可以識別多個抗原表位，而且單抗藥物的結構也不限于完整的單抗分子。聯合小分子等的治療方案逐漸增加，日益受到醫療工作者的重視。因此，作為一種高科技含量的藥物，單抗藥物企業的科技水平決定了其競爭力，也決定了藥物的治療效果和市場價值。

鼠源性到完全人源化抗體：降低抗體的免疫原性

抗體-小分子藥物偶聯物(ADCs):靶向性抗體藥物，一類抗體與抗癌制劑偶聯的藥物

雙特異性抗體（BsAb）：通過基因工程手段將兩個分別靶向不同抗原的抗體片段組合在一起，具有兩種抗原結合位點，可以發揮協同作用，進而提高治療效果

五、全球單克隆抗體行業發展情況

1997年FDA批準Genetech的嵌合抗體Rituxan（美羅華）上市后得到極大的成功，作為第一個治療腫瘤的嵌合抗體，Rituxan成為單抗領域的首個明星藥物。隨后躋身10美元銷售俱樂部的還有嵌合抗體Remicade（英夫利昔單抗）及人源單抗Herceptin（曲妥珠單抗）、Synagis（帕利珠單抗）。整個行業迅速擴張，銷售額從1997年的3.1億美元到2015年的916.3億美元（圖2）。

目前，經美國FDA批準上市的單抗藥物一種有55種，包括49個單抗產品和6個具有抗體功能的Fc融合蛋白（表3）。到2013年底進入臨床試驗階段的單抗則接近350種，治療范圍涵蓋腫瘤、自身免疫疾病、抗感染、呼吸道疾病等，其中以腫瘤和自身免疫疾病市場最大，種類最多，占到單抗銷售總額的50% （表2）。目前，單抗藥物已經成為了生物藥中不可忽視的一大類，而由于目前批準上市的單抗僅有50余種，使得單抗藥物成為了重磅炸彈集中營，2015年阿達木單抗以140.12億美元的銷售額蟬聯全球藥物排行榜第一位，2015年全球銷售額為50億-100億美元的重磅炸彈產品有6個 （表3）。

圖1：全球已批準單抗藥物-治療領域分類（按2015年銷售額統計，貨幣單位：美元）

迄今為止FDA批準的單抗/融合蛋白藥物明星產品

通過單行行業產品和公司發展的過程我們發現，單抗行業快速發展的早期，大型綜合醫藥企業無論在技術儲備還是研發人員上均不存在壟斷性優勢，質地優良的中小型企業能夠通過單個或幾個拳頭產品迅速成長，并在之后多年保持其優勢。但隨著單抗產業規模日益擴大，特別是重磅炸彈的不斷涌現，大型綜合醫藥企業憑借資金優勢收購那些研發能力強、擁有明星藥物的中小藥企，借此獲得行業領導地位，這種趨勢越來越明顯（表3）。隨著羅氏以468億美元收購Genetech44%股權，標志著市場上幾乎所有的重磅炸彈藥物所有權向大型藥企轉移，國際單抗市場將形成羅氏一枝獨秀，強生、阿斯利康、輝瑞等大型藥企緊追不舍新格局，產業進入成熟期。2017年前仍可能有超過20個新的單抗藥物上市，為單抗市場的整體擴張提供支持。單抗市場在Rituxan上市后開始進入快速增長期，2008年對比1999年增長23倍，年平均增長率高達42%，2004年后單抗市場逐漸回落，直至20%左右。2010年至今，全球單抗市場平均年增長率預計為9.3%，增速回歸正常。

六、中國單克隆抗體行業發展情況

1.中國單抗市場的發展現狀

相對于國際市場動輒數百億美元的規模，國內單抗市場規模仍遠不及發達國家。截止至2016年3月，國家食藥總局共批準22個抗體藥物上市（12個進口，10個自主研發或共同研發），主要涉及抗腫瘤、抗排異、自身免疫疾病等領域（表6）。進口產品中，美羅華和赫賽汀的銷售額最大，但大多單抗仍處于導入期，遠未形成重磅炸彈的局面。造成國內目前單抗市場狹小的原因是多方面的，包括用藥習慣、價格因素和醫保不足。

2.中國單抗市場的發展前景

盡管短期國內單抗市場總量有限，但增長速度和可持續性和潛在市場規模上看國內單抗市場都存在巨大的投資價值。2014年國內單抗藥物市場規模僅50億元，主要集中在腫瘤領域。以上市較早的美羅華和赫賽汀為例，兩者從2003年到2012年復合增長率高達46%和74%，遠高于同期醫藥行業整體23%的復合增長率，銷售額達到5.35億元和3.87億元，可見爆發式增長初見端倪。根據我國產業政策、人口結構、支付能力、支付意愿、用藥習慣等多方面考慮，國內單抗行業出現快速增長的勢頭在未來若干年中仍將持續。

圖2  2009-2014年國內單抗市場規模走勢圖

數據來源：國家統計局

我國單抗發展三部曲

3.國內單抗企業的發展方向

由于我國單抗企業藥物研發積累、研發投入、科技人員和團隊管理上與Genentech類型的國際一線單抗企業有不小差距，因此我認為國內企業通過原創單抗趕超國外競爭對手的可能性很低。因此，“Me-too”策略便成為了國內單抗企業在本土拓展切實可行的策略。“Me-too”藥是利用已知藥物的作用機制和構效關系，規避現有藥品的專利權，通過結構改造或結構修飾等方式，獲得等同療效的專利新藥。單抗本身分子量大，結構復雜，而真正重要的核心結構位點相對較少。隨著國外部分單抗藥物專利的到期，單抗的大批仿制即將上市 （表5）。相比國外，我國的化合物結構專利可主張權利范圍較小，企業在藥物設計時可以通過修改抗體結構而保留主要的治療性位點規避專利，同時也可以通過選擇不同的表達體系和表達條件來規避工藝專利。由于上游原研能力的巨大差距，國內單抗藥企在“Me-too”藥研發和生產方面與國內的差距較小。部分企業已經掌握了從抗體人源化、抗體篩選技術到抗體表達、純化的全套中下游技術，一線藥企的主發酵罐已經達到千L級水平，表達量已經達到10g/L水平。這使得等效單抗藥物一旦研制成功就能馬上投入生產，可以快速獲得回報。總而言之，我國單抗藥物增速迅猛，已經處于爆發式增長初期 （表7）。“Me-too”藥的開發將成為國內單抗藥企快速發展的突破口，而其中的先行者將獲益更大。

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