條件性恐懼模型是研究恐懼記憶的獲得、儲存、提取、消退等過程，以及這些過程的中樞機制的重要行為模型。此模型程序以典型的巴普洛夫條件反射為基礎，即先對動物進行厭惡性刺激與中性刺激的聯結匹配訓練（US－CS），其中厭惡性刺激即無條件刺激（UnconditionedStimulus，US，如電擊），中性刺激即條件性刺激（ConditionedStimulus，CS，如燈光、聲音或訓練環境），當動物再次接觸這個中性刺激時，就會表現出條件性恐懼反應。然而，若條件性線索反復單獨呈現，而不匹配厭惡性刺激時，動物先前習得的對CS的條件性恐懼反應會逐漸弱化，這即是條件性恐懼的消退（CS－noUS）。目前條件性恐懼消退在臨床上的應用多為創傷后應激障礙（Post－traumaticStressDisorder，PTSD）的心理治療，即暴露療法。

 

大多數研究認為，消退記憶并不是抹除了原有的CS與US之間的聯系，而是形成一種CS和無US的安全環境之間的新條件反射。目前，對消退記憶形成的神經生物學機制還不完全清楚。最近研究發現去甲腎上腺素（NE）在記憶消退的長期維持中有重要作用，現對其研究進展進行綜述。

 

NE細胞信號系統在消退記憶學習的調節中發揮重要作用。早期研究發現，在逃避性抑制模型中，給予NE能夠增加消退成功幾率，同時阻滯β受體可以減弱消退記憶的形成，提示NE增加消退記憶學習是通過β受體信號系統起作用的，并且NE可通過作用于中樞神經系統增強消退，破壞藍斑的NE神經投射或者過度消耗藍斑中的NE可以抑制其對消退記憶的作用。但是，抑制作用在某些條件下是不起作用的，提示NE在消退記憶學習中不一定起到決定性作用，只是在與US相關的CS變化時起到一種增強聯系的作用，包括獎賞記憶模型和恐懼記憶模型。

近些年的研究更加側重于恐懼記憶的消退，在恐懼記憶消退前或消退后給予NE能藥物所得到的試驗結果是相反的。在消退訓練前系統注射β受體阻滯劑普萘洛爾可以抑制隨后環境性恐懼記憶的消退，但是對線索性恐懼記憶則不起作用。在線索性恐懼記憶的消退過程中，普萘洛爾可以在減低恐懼記憶本身的同時不影響消退的效果。此外，給予促進NE釋放的α２受體拮抗劑育亨賓可以促進大鼠在不同環境中的消退，并具有劑量依賴性，而對于在原環境中的消退則沒有作用，提示育亨賓可以增強動物對CS消退的學習。我們的研究團隊最近也發現，恐懼記憶鞏固的后期在背側海馬CA１區注射NE可以促進消退記憶的長期維持。

大腦皮質NE投射主要由微小核團藍斑發出，向杏仁核，海馬與中腦邊緣葉皮層投射，這些腦結構參與消退記憶的學習與喚起。其中，杏仁核參與消退記憶的獲得，海馬控制CS喚起條件下消退記憶的表達，內側前額葉皮質下邊緣（InfralimbicMedialPrefrontalCortex，IL－mPFC）在消退記憶的鞏固過程中起重要作用，并在隨后的消退記憶再喚起中發揮作用。例如，在消退記憶喚起的過程中，IL－mPFC神經元存在短暫的高頻電活動。

此外，IL－mPFC抑制杏仁核向外投射。因此，NE可以通過上述這些腦結構調控消退記憶的學習和喚起。

研究認為IL－mPFC是NE調節恐懼記憶消退的關鍵區域。消退前在IL－mPFC微注射普萘洛爾可以降低消退效果，表明IL－mPFC周圍組織NE釋放在消退記憶形成中起著重要作用。離體細胞試驗證明，NE可以增加IL－mPFC神經元的興奮性，且通過β受體和環磷酸腺苷激酶起作用。因此，在消退過程中，β受體活動性增高可以增強恐懼記憶消退。消退訓練后在IL－mPFC注射普萘洛爾對消退記憶的沒有任何效果，這種結果可以根據對藍斑的研究結果解釋，藍斑是腦內NE神經投射的主要發出核團。藍斑神經元對刺激呈階梯反應，強度越大的刺激反應強度也越大。其實，藍斑神經元對刺激的應激強度的偶然性改變非常敏感，在消退過程中刺激的應激強度也發生了從有到無的偶然性改變，這種神經反應過程的改變導致了試驗動物行為變化。因此，藍斑神經元在消退訓練開始時對CS的反應很強烈。有研究表明，未經訓練試驗動物藍斑神經元興奮性在訓練的前幾分鐘呈現爆發式反應，但當CS不在引起US反應時，神經元的興奮性即下降。在消退訓練的早期，CS引起的藍斑NE釋放對隨后的消退記憶的形成有關鍵性意義。然而，在消退記憶的后期，NE的釋放不再能刺激細胞的NE信號轉導系統和增加神經元細胞的興奮性和細胞膜的可塑性。

NE作用于消退記憶的機制是增加了神經元細胞的興奮性與細胞間突觸的可塑性，通過β受體和PKA通路增加杏仁核、海馬、IL－mPFC的神經元興奮性起作用。

NE使細胞興奮性增加可以影響受體可塑性。NE可以單獨激活β受體，但是還不足以激活海馬長時程增強（LongTermPotentiation，LTP）作用，但是卻可以在閾下刺激時產生LTP。此外，β受體可以介導AMPA受體GluR１磷酸化，增加AMPA受體的嵌入和LTP的形成，減低了記憶形成的閾值。在杏仁核，情緒記憶可以產生長期的神經元興奮性，這種興奮性是NE信號系統激活的結果。因此，NE增強記憶的形成的原因是增加了相關腦結構神經元細胞的可塑性。
消退訓練時，CS可以喚起NE的釋放。NE可以通過激活β受體進一步激活下游的cAMP循環，cAMP激活PKA通路從而調節受體可塑性。PKA通過受體磷酸化和激活離子通道，促進AMPA受體開放，進而激活轉錄因子CREB，間接激活MAPK通道，調節基因轉錄和翻譯。在IL－mPFC，相關基因的轉錄和翻譯會影響消退記憶的鞏固。此外，這種信號激活可以促進突觸調節及消退記憶的維持。

雖然有明確證據表明NE激活β受體增加消退記憶的形成，但也有證據顯示系統注射普萘洛爾阻斷β受體并沒有損害消退記憶。這是因為NE信號系統可以增加神經元細胞興奮性，但是單獨注射普萘洛爾卻不能改變神經元興奮性。此外，單獨使用β受體阻滯劑對LTP的產生也沒有影響。因此β受體阻滯劑不能干擾記憶的形成過程，但是提前注射NE卻可以增強記憶。

消退訓練是應用于臨床最常見的治療病理性反應過度的手段。在獎賞記憶領域，條件性反應過度可以導致成癮，在厭惡性記憶領域，條件性恐懼反應過度可以導致焦慮障礙。消退訓練作為認知行為療法已經運用于人類成癮治療。但是無論是人類和動物試驗中，消退記憶在降低復發中并沒有達到應有的效果。此外，消退理論是許多焦慮障礙的主要治療方法，包括恐怖癥，驚恐障礙，社交性焦慮，強迫癥，創傷后應激障礙。許多藥物可以影響消退訓練的效果，現根據藥物分類對其臨床應用研究進行總結。

３．１腎上腺素β受體拮抗劑普萘洛爾和阿替洛爾是常見的β受體拮抗劑，用于治療焦慮障礙。許多試驗結果顯示，β受體阻滯劑用于急性處理焦慮障礙及藥物戒斷引起的焦慮。還有一些初步證據顯示普萘洛爾與哌唑嗪治療PTSD有效，但在停止服藥后癥狀迅速反復。基于前述臨床研究，普萘洛爾可以用來聯合消退訓練治療慢性應激障礙，增加消退訓練的效果。

在暴露于應激環境下，高水平NE釋放可以讓創傷記憶過度再鞏固，導致PTSD。因此，有研究認為在暴露在創傷環境后立刻使用普爾洛爾會阻礙創傷記憶的鞏固，從而防止PTSD的產生。Pitman等做了隨機雙盲對照研究，發現在創傷后１個月，普萘洛爾組（１８例）的創傷記憶明顯減低，在創傷后３個月，安慰劑組（２３例）對創傷記憶的回憶明顯強于普萘洛爾組。Vaiva等在急診室研究了在創傷后２０h內給予普萘洛爾后對創傷回憶的差別，２個月之后進行評估，普萘洛爾組（１１例）PTSD患病率明顯比安慰劑組（８例）低。Stein等創傷后４８h內對比了普萘洛爾（１７例）、加巴噴丁（１４例）和安慰劑組（１７例）的創傷記憶，在１，４，８個月后進行評估，并沒有發現任何差異。Stein的試驗沒有發現普萘洛爾有效的證據，可能是因為試驗本身的限制，在５６９例患者中，只有８％患者愿意參與試驗，這種高拒絕率導致了試驗的選擇偏倚。

有試驗研究了慢性應激障礙患者在暴露于恐懼環境后立刻給予普萘洛爾后患者的恐懼反應。Brunet等發現，在９例PTSD患者中，喚起恐懼記憶前提前給予一次普萘洛爾，可以明顯減低患者１周之后創傷相關恐懼記憶的閃回。Morton等對４例社會焦慮癥患者進行了研究，４例患者進行暴露療法的同時分別給予普萘洛爾、苯二氮類、安慰劑及空白對照。與基線相比，在治療后第１天，４例都有相關焦慮癥狀下降。然而，在第２天，不同組之間的差異都消失了，研究認為普萘洛爾可以增加消退記憶的學習，但是卻不能增加或者抑制隨后的消退記憶喚起。

３．２糖皮質激素糖皮質激素也可以增強記憶鞏固，β受體阻滯劑抑制糖皮質激素的記憶增強作用，并且糖皮質激素是通過β受體和PKA信號通路起作用。糖皮質激素作用在投射于基底外側杏仁核的去甲腎上腺素能神經元細胞上，增加去甲腎上腺素能神經遞質。此外，糖皮質激素還通過激活細胞內cAMP－PKA信號，提高NE信號系統的靈敏性。研究認為糖皮質激素有與普萘洛爾相同的作用。在社交恐懼癥患者中，在暴露于恐懼線索的測試之前給予糖皮質激素，可以減低恐懼反應。在應激過程中靜脈給予皮質醇，可以減少隨后的PTSD癥狀。給蜘蛛恐懼癥暴露于蜘蛛圖片前給予皮質酮或安慰劑，在后續測試中發現皮質酮組的恐懼反應明顯低于安慰劑組。因此，皮質酮可以在暴露療法中減低焦慮，增加消退記憶的維持。

３．３腎上腺素能藥物既往研究顯示，育亨賓是可以引發焦慮障礙患者的焦慮癥狀。例如，育亨賓可以引發PTSD和疼痛障礙患者的疼痛癥狀。Cain等發現育亨賓可以延遲恐懼記憶消退。Power團隊研究了育亨賓對于幽閉恐懼癥的作用，在消退訓練前１h前給予育亨賓（１２例）和安慰劑（１２例），在消退訓練中，兩組焦慮癥狀均降低。在后續測試中，育亨賓組比安慰劑組的幽閉恐懼和焦慮癥狀降低更為明顯。

前述臨床研究及基礎研究表明，NE調節消退記憶的理論有兩種方式應用于臨床治療焦慮障礙。第一種通過系統注射β受體阻滯劑普萘洛爾降低NE信號通路活性，在暴露于恐懼相關環境中時減低焦慮癥狀。在發生創傷事件后立即給予普萘洛爾，可以促進癥狀快速恢復，降低PTSD的發病率。在慢性PTSD患者中激活創傷記憶后立即給予普萘洛爾，會降低創傷記憶產生的焦慮。在消退訓練之前給予普萘洛爾會降低消退訓練中的焦慮癥狀，并減低無藥狀態下的焦慮癥狀。急性大量給予糖皮質激素可以減低恐懼環境產生的焦慮，阻礙PTSD的發展，增加消退訓練的成功率。

第二種方式是通過系統注射育亨賓增加NE水平，從而調節NE系統活動性。育亨賓可以增加焦慮水平，尤其是對患有疼痛障礙和PTSD的患者，經常會導致疼痛和閃回。因此，聯合育亨賓和消退訓練可以增加治療效果。消退訓練前給予育亨賓可以增加恐懼記憶消退，并且在消退訓練后立即給予NE也有效果，提示NE可以增強消退記憶的鞏固。

 

目前，雖然育亨賓作為藥物方法可能有其臨床應用，但是其臨床試驗并沒有大量開展。因為臨床上消退訓練并不能全部按計劃進行，而且焦慮水平也可能比預期的高，造成了患者需要反復持續治療，或者在反復治療時患者并沒有相關焦慮減低的顯現，無法成功消退。臨床研究的局限在于無法確保消退訓練中消退是否成功，從而不能確認藥物是否有效。