慢性應激與抑郁癥發病機理研究進展

摘 要: 慢性應激生活事件是導致抑郁癥的危險因素。慢性不可預測應激( CUS) 能夠誘導類似抑郁的行為，包括被動的行為應對、快感缺乏、以及許多其他情感上、認知上的行為癥狀。同時，慢性應激也表現出對成年海馬神經的負面調控，應激可以使成年海馬神經的細胞增殖降低，重癥抑郁癥患者的腦部核磁共振成像顯示海馬的體積有明顯的下降。長期慢性應激激活外周及中樞免疫系統，也導致大量炎性介質釋放( 包括小膠質細胞等細胞因子) 。

關鍵詞: 抑郁; 抗抑郁; 應激; 細胞因子; 海馬體

抑郁癥( depression) 在精神疾病當中是患病率最高的疾患之一，普通人群的患病率高達 20% ，是一種危害健康且容易復發的心理障礙。對抑郁癥的診斷是基于觀察情感上、認知上和行為上出現的癥狀，至少要表現出五種癥狀( 包括情緒低落、快感缺乏) 并且持續兩周以上才能達到抑郁癥的診斷標準。目前，盡管治療手段有了一些進步，但治療方案還沒達到最好的療效。例如，一般來說，藥物抗抑郁的方法需要幾周才能改善癥狀，而且抑郁癥的病因在很大程度上是未知的，關于其發病的理論存在較多的觀點。例如，抑郁癥曾被認為是惡劣的社會環境的結果。認知理論方面的觀點則認為抑郁是潛意識欲望驅動的產物，和消極不合理的自我認知扭曲的認知模，以及其他心理學理論認為特定的個性，比如內向、悲觀等因素可能會導致抑郁癥。

最近的理論熱點主要是生物因素，認為應激是抑郁癥的一個主要誘因。例如，與慢性應激相關的下丘 腦—垂 體—腎 上 腺 軸 ( hypothalamus-pituitary-adrena-Axisl，HPA) 失調和糖皮質激素釋放過量所致的細胞毒性，海馬神經發生下調引起的紊亂，以及遺傳或者表觀遺傳方面等與抑郁癥的發展有關的因素。應激的多個因素共同作用是形成抑郁癥至關重要的病因，該理論認為抑郁癥發作是有一系列的生物傾向和內在易感性而引起，另一方面，應激的影響還包括很多其他因素，例如個性、內心沖突、以及正面或者負面的社會支持等，這都可能影響應激事件的可控性。這些環境和應激因素可能會影響生物系統，造成過量的糖皮質激素釋放或者使 HPA 失調，導致邊緣系統和大腦皮質的變化從而引起抑郁癥狀。迄今為止，抑郁癥的理論涉及進化論、社會環境、人際關系、心理、認知、個性、行為、內分泌、細胞、遺傳和表觀遺傳因素等諸多方面。而且這些因素并不是孤立存在的，而是頻繁的相互影響，例如腦源性神經營養因子( brain-derived neurotrophic factor，BD-NF) 和 5-羥色胺( 5-hydroxytryptamine，5-HT) 可以調整海馬神經發生，并且依次地調整 HPA 功能和對應激的反應。

1 抑郁癥與應激

1． 1 應激 應激是指生物在生存過程中受到各種刺激后產生的非特異性適應性反應。大部分應激機體自身可以逐漸適應，但是如果有部分刺激不能適應，則可能使產生生理和心理上的異常，很多疾病例如抑郁癥就是這樣演變而來。按照持續時間長短應激 可 以 分 為 急 性 應 激 和 慢 性 應 激，慢 性 應 激( chronic unpredictable stress，CUS) 作用雖小但持久，慢性或持續的應激使中樞系統損傷，可能導致能力和適應水平的逐漸減低。

慢性應激和緊張性生活事件有著密切關系，最近有研究認為慢性應激是生活事件和抑郁癥之間的一個重要中介因素。無論是身體還是心理上的慢性應激都會使人或動物患上抑郁癥，而慢性應激則會加重抑郁情緒和情緒障礙的患者的癥狀。臨床資料表明，腦的整體形態的改變與重度抑郁癥患者的慢性應激反應相似，計算機斷層掃描和磁共振成像顯示，重度抑郁患者的腦體積縮小，腦室擴大，側腦室溝變寬和海馬容量降低。

總之，應激與抑郁有著密切的聯系，在這當中，學者們對抑郁癥的發病機制有不同的解釋，有些學者認為應激是導致患病的原因，可以直接導致抑郁癥。一些學者認為，應激只是一個潛在的狀態，起誘導作用，但一些學者認為，壓力和抑郁狀態的之間有相互作用，應激事件能夠促進抑郁癥的發生，抑郁癥也促使患者經歷更多的應激事件。有關應激與抑郁癥相關的假說有應激暴露假說，應激敏感假說等。

1． 2 慢性應激和動物抑郁模型 研究人員發現，一些動物抑郁模型是非常有用的測試模型，因為它們能夠再現抑郁癥的特殊外在表現和內在表現。學者們通過模擬童年的不幸、遺傳因素、應激以及其他誘因制作動物抑郁模型，例如童年不幸的動物模型會定期的將新生兒和母親分開; 敲基因小鼠模型，如 5-HT 轉運體敲除小鼠，大麻素受體敲除小鼠; 同樣，先天性習得性無助小鼠選擇性的培養出習得性無助 的 行 為; 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 敏 感( flinders Sensitive Line，FSL) 小鼠會選擇性的培養出對膽堿酯酶抑制劑應答的提高; 有學者采用嗅球完全切除來模擬抑郁，并引起了在邊緣、中縫及其他腦區分布比較廣泛的神經退化; 還有學者采用藥理學模型，包括精神興奮藥( 如苯丙胺) 撤退及新生兒氯丙嗪的治療; 最后，還有模型反復的暴露在應激或者應激激素下，包括長期服用皮質酮，慢性束縛，慢性社會挫敗，延長社會隔離，反復足部沖擊，以及 CUS 暴露，這些都被證明能夠提高糖皮質激素的水平，并誘發抑郁癥類似癥狀。盡管這些模型的神經生物學基礎可能與抑郁是不同的，但是這些模型都是通過有效行為測試進行驗證的，而且在篩選抗抑郁藥方面有著非常顯著的預測有效性，包括能夠測量應激損傷或者行為絕望的強迫游泳實驗，懸尾實驗以及習得性無助; 能夠測量快感缺乏的糖水偏愛實驗; 能夠研究焦慮類行為全新抑制飼養實驗，以及能夠研究社交性的社會互動實驗。

2 慢性應激與炎癥細胞因子

研究表明，長期慢性應激激活外周及中樞免疫系統，大量炎性細胞因子的釋放，是抑郁癥發生的重要機制。患有自身免疫疾病和炎癥的患者，比如糖尿病和纖維肌痛的患者會出現抑郁癥狀一定程度上支持了該觀點。事實上，已證明抑郁癥患血清中促炎細胞因子水平升高，如白細胞介素( interleukin，IL) 1β，IL-6，IL-8，IL-12，干擾素-c 和腫瘤壞死因子-a( tumor necrosis factor alpha，TNFα) 水平升高。此外，血漿中 IL-1β 受體拮抗劑，IL-5，IL-6，IL-7，IL-8，IL-10，粒細胞集落刺激因子和干擾素-c 的水平均升高。值得注意的是，使用抗抑郁藥物治療 12 周后，細胞因子降低到正常水平。同時，抑郁患者的血清中 IL-1β 升高，和 IL-10 水平降低。

2． 1 小膠質細胞與抑郁癥 最近研究表明，慢性應激通過神經元和膠質細胞之間的相互作用增強神經元的活動，從而激活中樞神經系統的免疫反應。小膠質細胞和星形膠質細胞控制神經中樞免疫反應調節，小膠質細胞對抗中樞和周圍神經系統傳來的危險信號的表現為是使機體發生炎癥。有趣的是，重癥抑郁癥患者的扣帶回前部背側的小膠質激活和巨噬細胞的聚集增加，自殺患者的腹側前額葉白質的小膠質激活也增加。同樣，精神分裂癥和抑郁癥患者的扣帶回前部背側也可觀察到，前扣帶皮層、海馬體和丘腦背內側核丘腦的小膠質細胞激活均與自殺有關聯。總之，這些研究表明小膠質細胞的激活是導致抑郁癥自殺的重要因素。此外，應激會導致小膠質細胞的形態激活。將Sprague-Dawley 大鼠暴露在束縛應激環境中，觀察到前額葉皮層的小膠質被激活，而二甲胺四環素，具有抗炎和抗抑郁功能，能夠減少應激對于神經元和小膠質細胞激活的影響。事實上，長期慢性應激可促進嚙齒動物前額葉皮層的小膠質膠質衍生和星形膠質細胞萎縮。此外，小鼠暴露于應激環境中，丘腦、下丘腦、海馬，黑質和中央灰質的小膠質細胞的形態會被激活。這些發現支持了小膠質細胞在調節應激中扮演著關鍵角色的理論。

2． 2 皮質類固醇與抑郁癥 眾所周知，皮質類固醇受體在神經元和小膠質細胞中都有一定數量的表達，此外，研究學者表明慢性皮質酮可增強炎性體的基因表達，也會加強切除腎上腺的嚙齒動物的小膠質細胞對于脂多糖( lipopolysaccharide，LPS) 的促炎癥反應。因此，皮質醇在小膠質細胞產生的信號以及在與抑郁癥相關的炎癥過程中發揮著重要的作用。

2． 3 谷氨酸與抑郁癥 谷氨酸是中樞神經系統中重要的神經遞質，研究表明炎性細胞因子能夠減少谷氨酸轉運體的表達，并促進星形膠質細胞釋放谷氨酸。同時，炎性細胞因子激活的小膠質細胞可以導致谷氨酸釋放造成神經損傷。

3 抑郁癥與海馬結構

從結構方面來看，海馬分為海馬回和齒狀回兩部分。海馬回(hippocampus，CA) 包括 CA1、CA2、CA3、CA4，主要由一些錐體神經元組成，而齒狀回則主要由顆粒細胞形成。研究表明，海馬體是小膠質細胞高密度聚集的區域，特別是在 CA1 區域。有人提出小膠質細胞的密度造成了海馬體特定位置的脆弱性，小膠質細胞的異構分布參與調節海馬體的神經元活動。值得注意的是，很多研究都指出了慢性應激影響海馬體的小膠質細胞的激活，其不僅與重癥抑郁癥病理生理學有關聯，與其他精神和與應激相關的疾病也有關聯，如創傷后應激障礙( Post traumatic stress disorder，PTSD) 。最近研究表明，PTSD 與產前應激抑郁的不同之處在于其海馬體的小膠質細胞激活加劇并伴隨不正常的細胞增殖。另一方面，學者們認為抑郁癥是由于腦中單胺遞質 5-HT 功能不足及多巴胺( dopamine，DA) 和去甲腎上腺素( noradrenaline，NA) 代謝異常所致。5-HT 和去甲腎上腺素的降低與糖皮質激素增高有關，糖皮質激素增高可使血液中的色氨酸和酪氨酸降解，導致中樞的 5-HT 和 NA 的合成減少。已有研究報道 5-HT可以拮抗糖皮質激素與海馬中相應受體結合，以減輕糖皮質激素對細胞的毒理作用。所以，海馬結構在抑郁癥的相關機制中占有重要地位。

4 抑郁與抗抑郁藥

抗抑郁藥有一個較重要的特點，即可以促進海馬的神經發生。有研究表明，長期溫和的抗抑郁藥物治療，使海馬齒狀回的神經發生增加。還有研究人員發現，抗抑郁藥不僅能提高細胞的存活率，對海馬神經發生也有上調的作用，而且，這種上調作用與抗抑郁藥物的臨床療效直接相關。迄今為止，包括 5-HT 再抑制劑、非典型的抗抑郁藥物賽耐普叮和電驚厥治療及情緒穩定劑在內的抗抑郁藥，都表現出了增強齒狀回新生神經元的增殖和存活率的特性。另一方面，抗抑郁藥同時也用于調控小膠質細胞，如選擇性 5-羥色胺再攝取抑制劑可強有力地抑制小膠質 TNF-a 和 LPS 的產生、c AMP 信號參與調節這種抗炎反應。氟西汀-選擇性 5-HT 再攝取抑制劑( Selective Serotonin Reuptake Inhibitor，SSRI) 類藥物，也減少了動物模型的多巴胺神經元中的激活的小膠質，并通過組織小膠質細胞調控的氧化應激而阻止 LPS 導致的黑質多巴胺能神經元的變性。此外，一些臨床前和臨床研究表明 N-methy1-D-aspar-tate ( NMDA) 拮抗劑，如氯胺酮、美金剛胺、金剛烷胺等具有抗抑郁作用。此外，通過抑制 TNF-a 和 IL-6 基因在 LPS 激活的巨噬細胞的表達，已證明氯胺酮含有消炎性能。

5 結語與展望

近年來學者們對抑郁癥的發病機制、研究方案、治療方法等方面有了深入的研究，但抑郁癥的發病機制較為復雜，至今仍未完全闡明。目前，學者們研究出的抑郁癥模型，對抑郁癥的機制有了更進一步的發現。未來研究中，聚焦認知易感性與應激相互作用是否具有對應性獨立，且與抑郁的類型有何關系、進一步明確海馬結構與抑郁障礙的關系，將為治療抑郁性疾病開辟新的路徑。