老藥新用:氯胺酮的快速抗抑郁作用及其機制研究

［摘要］ 氯胺酮是一種非選 擇 性 N-甲 基-D-天 門 冬 氨 酸( NMDA) 受體拮抗劑，常作為全身麻醉藥用于臨床。近年來研究發現，氯胺酮具有快速、有效、持久的抗抑郁作用，該作用可能與抑制性中間神經元、興奮性神經遞激質、AMPA 受體及突觸后多種信號通路所介導的突觸可塑性增強有關。文中簡單介紹氯胺酮抗抑郁作用及其機制。

【關鍵詞】氯胺酮; 抑郁癥; 機制; 微清蛋白中間神經元

0 引 言

抑郁癥( Depression) 是一種常見精神疾病，以情緒低落、興趣減退為核心癥狀，嚴重者可出現自殺念頭和行為，其發病率高達 17% ，且呈上升趨勢。現有的抗抑郁藥起效慢，常需 3 ～ 4 周，且失敗率高，可達 40%。因此研發快速有效的新型抗抑郁藥是亟待解決的醫學難題之一。氯胺酮為非特異性 N-甲基-D-天門冬氨酸(N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA) 受體阻斷劑，臨床使用已有近 50 年，是常用全身麻醉藥。近年來臨床研究發現氯胺酮可在 2 ～4 h 內產生顯著的抗抑郁作用，單次用藥效果長達數天至 2 周，且對難治性抑郁癥患者亦有較好療效。同時大量動物實驗也觀察到氯胺酮在多種抑郁模型中均能產生快速有效的抗抑郁效果。氯胺酮快速有效抗抑郁作用的特點使其成為目前抑郁癥治療領域的研究熱點。

1 氯胺酮抗抑郁的臨床效果

耶魯大學醫學院精神病系 Krystal 教授等在 2000 年首次開展一項隨機雙盲對照研究，發現氯胺酮具有快速有效抗抑郁作用，觀察到單次靜脈輸注氯胺酮 0．5 mg/kg 后 4 h 即產生有效抗抑郁作用，且其抗抑郁效果持續至少72 h。2006 年 Zarate 等進行了另一項針對難治性抑郁患者的隨機雙盲對照研究，采用同樣的給藥方法和劑量結果表明靜脈輸注0．5mg/kg 亞麻醉劑量的氯胺酮，給藥后110min 該類患者抑郁癥狀即出現明顯改善，給藥后1d 約71% 的患者抑郁癥狀顯著好轉，29% 的患者癥狀緩解。2009 年 Price 等再次證實了氯胺酮快速有效的抗抑郁作用，并且發現氯胺酮給藥后 24 h 內可有效緩解或消除抑郁癥患者的自殺觀念。2010 －2015 年 Zarate 教授的研究團隊報告了一系列的關于氯胺酮抗抑郁臨床療效的研究成果，這些研究結果均表明氯胺酮能夠產生快速、有效和較為持久的抗抑郁作用，且氯胺酮不僅能夠迅速緩解抑郁癥患者的抑郁癥狀，同時也能改善患者自殺傾向。近 5 年來已有超過 40 篇文獻報道了約 500 例抑郁患者在氯胺酮治療中的顯著效果，這些研究中給藥方式包括靜脈注射、肌內注射、鼻吸、口服等，給藥劑量范圍從 0． 25 ～ 0． 50 mg /kg，給藥方案包括單次、重復及聯合應用其他抗抑郁藥等，治療對象從普通抑郁癥到難治性抑郁、雙向抑郁及癌痛晚期抑郁障礙等。雖然研究方案有所不同，但這些研究均有效證實了氯胺酮的抗抑郁作用。正如 Check 教授所說“氯胺酮，始于麻醉藥，聞名于致幻劑，如今可能成為解開抑郁之門的鑰匙”。

2 氯胺酮抗抑郁作用的機制研究

氯胺酮的抗抑郁效果首先發現于臨床，隨后大量動物實驗開展了氯胺酮作用靶點及相關作用機制的探討。在多種經典抑郁模型中，氯胺酮均表現出顯著的抗抑郁作用。研究表明: 腹腔注射小劑量氯胺酮( 2． 5 ～ 25 mg /kg) 能夠產生顯著的抗抑郁作用，且無精神分裂癥樣表現; 中等劑量氯胺酮( 30 mg /kg) 雖然能夠減少大鼠強迫游泳實驗不動時間，但同時也產生精神分裂樣表現，引起大鼠自主活動能力增強; 較大劑量氯胺酮( 80 mg /kg) 無抗抑郁作用，劑量 ＞ 80 mg /kg 氯胺酮即可產生一定麻醉作用。小劑量氯胺酮既可產生抗抑郁作用又不產生明顯的精神癥狀，目前被廣泛應用于氯胺酮抗抑郁相關機制研究中。

2．1 α-氨基-3 羥基-5 甲基-4 異惡唑( α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionate receptor，AMPA)受體 氯胺酮雖是 NMDA 受體阻斷劑，但其抗抑郁作用機制可能與 AMPA 受體激活有關。AMPA 受體是興奮性離子型谷氨酸受體亞型之一。研究發現 AMPA 受體阻斷劑喹喔啉( NBQX) 預處理可阻斷氯胺酮的快速抗抑郁作用。Baumbarger 等發現 AMPA 受體激活劑 LY392098 具有明顯的抗抑郁作用。NBQX 預處理后，氯胺酮所誘導的雷帕霉素靶蛋白信號通路激活被阻斷。氯胺酮給藥后，大鼠皮層谷氨酸含量顯著增加，其作用時程與氯胺酮抗抑郁中 m TOＲ 信號通路的改變一致( 給藥后 30 ～ 60 min 增加，2 h 恢復至基礎水平)。以上結果提示 AMPA 受體的激活是氯胺酮發揮抗抑郁作用的重要機制。

2．2 腦源性神經營養因子( brain-derived neurotrophic factor，BDNF) BDNF 作為一種重要的神經營養因子，其含量減少在抑郁癥的發病中發揮重要作用。尸檢發現抑郁癥患者大腦皮層的 BDNF 水平顯著下降，而生前經過抗抑郁治療的患者，其大腦皮層 BDNF 水平與正常人相比則無顯著差異。Gatt 等發現 BDNF 基因異常可增加抑郁癥易感性。Garcia 等的研究結果發現，氯胺酮可劑量依賴性升高 BDNF 水平。動物實驗發現側腦室注射 BDNF 能產生顯著的抗抑郁作用。在 BDNF Met 基因敲入的小鼠中氯胺酮的快速抗抑郁作用被阻斷，該研究進一步證實了 BDNF 在氯胺酮抗抑郁中的作用。

2． 3 雷帕霉素靶蛋白( mammalian target of Ｒapamycin，m TOＲ) 研究認為氯胺酮可通過阻斷 NMDA 受體引起 BDNF 釋放增加，BDNF 與其受體酪氨酸激酶受體 B( Trk B) 結合后，激活細胞內細胞外信號調節激酶( EＲK) 、蛋白激酶 B( Akt) 信號通路，使 p-m TOＲ 增加，進而促進突觸蛋白 PSD95 等生成和突觸發生，發揮抗抑郁作用。Li 等研究發現氯胺酮給藥后 p-m TOＲ 含量顯著上升，前額皮層給予雷帕霉素抑制 m TOＲ活性后，氯胺酮所誘導的樹突棘形成、突觸蛋白生成及游泳不動時間減少等均被逆轉。

2． 4 糖原合成酶激酶-3( glycogensynthasekinase-3，GSK-3) Beurel 等發現氯胺酮抗抑郁時，小鼠前額皮層及海馬中 p-GSK-3含量均顯著增加，GSK-3 活性下降。應用 GSK-3 抑制劑后，氯胺酮需要更大的劑量才可產生抗抑郁作用。由此認為 GSK-3 活性下降參與氯胺酮抗抑郁的作用。既往研究證實，GSK-3 是情緒穩定劑鋰的作用靶點，因此認為氯胺酮對雙相情感障礙患者亦有良好療效可能與 GSK-3 活性下降有關。

2． 5 真核生物延長因子 2( eukaryotic elongation factor2，e EF2) 研究發現氯胺酮介導的 NMDA 受體阻斷可抑制 e EF2 的活性，導致 p-e EF2 表達下降，p-e EF2 抑制 BDNF 合成，其表達下降則能促進 BDNF 轉錄，從而發揮抗抑郁作用。該研究同時發現 e EF2 激酶抑制劑也有快速抗抑郁的效果，由此推測 e EF2 的抑制是氯胺酮抗抑郁作用的關鍵環節。

2． 6 其他機制 氯胺酮抗抑郁作用還可能與 sigma-1 受體、代謝型谷氨酸受體、單胺類神經遞質、炎癥因子、組蛋白乙酰化等改變有關。

3 相關工作進展

3． 1 氯胺酮抗抑郁的臨床效果 2012 年，本課題組在國內率先進行了氯胺酮抗抑郁的臨床效果觀察，結果證實靜脈滴注氯胺酮 0． 5 mg /kg 能夠產生快速且顯著的抗抑郁效果，2013 年于 Biol Psychiatry 雜志報道伴隨著氯胺酮抗抑郁效果的顯現，抑郁癥患者血漿中 p-GSK-3β 水平顯著上升。隨后的兩年時間內，課題組完成了一項 16 例抑郁癥患者的臨床研究，2015 年再次于 Biol Psychiatry 雜志報道抑郁癥患者血清炎癥因子白細胞介素 6 水平可作為預測氯胺酮抗抑郁治療效果的良好指標。

3． 2 氯胺酮抗抑郁作用的機制研究 雖然已有多條信號通路被證明可能參與氯胺酮抗抑郁作用，但遺憾的是，這些結果仍無法闡明谷氨酸 NMDA 受體激動后，大腦表現為興奮，而氯胺酮作為 NMDA 受體的拮抗劑治療抑郁癥時亦引起大腦興奮這一“矛盾”現象的關鍵機制。本課題組將氯胺酮抗抑郁機制的研究重點放在了抑制性中間神經元主要類型微清蛋白( parvalbumin，PV) 中間神經元上。PV中間神經元是鈣結合蛋白陽性的 γ-氨基丁酸( GABA) 能抑制性中間神經元，其主要功能是通過釋放抑制性神經遞質 GABA 調節錐體細胞興奮性。我們研究結果表明在大鼠強迫游泳實驗急性抑郁模型中，氯胺酮給藥后前額皮層 PV 中間神經元的 PV 及谷氨酸脫羧酶 67( GAD67) 表達顯著下降，GABA 含量下降，Glu 含量顯著增加。GAD67 是合成 GABA 的關鍵酶，而 GABA 是 PV 中間神經元發揮抑制作用的主要神經遞質，因此 GAD67 下調可造成 GABA 合成釋放減少。PV 中間神經元抑制功能下調，導致對 Glu 釋放的抑制作用減弱，Glu 含量增多，NMDA 受體被氯胺酮占據，因此增多的 Glu 作用于 AMPA 受體，AMPA 受體激活后通過調節細胞內 BDNF、m TOＲ、e EF2、GSK 等相關信號通路，增強突觸相關蛋白的轉錄和翻譯，促進突觸再生，產生抗抑郁作用。此外，我們研究還發現炎癥因子、神經調節蛋白 1( NＲG1) -Erb B4、L-精氨酸/一氧化氮、AMP 依賴的蛋白激酶( AMPK) 、p11 及小膠質細胞等也可能在氯胺酮抗抑郁中發揮一定作用。

4 結 語

氯胺酮快速有效且較持久的抗抑郁作用，對難治性抑郁癥患者也有良好療效，不良反應輕微且易于耐受，為臨床抑郁癥治療帶來了新的突破。但由于存在潛在的成癮性及致精神癥狀等副作用，且缺乏有效的口服制劑，故目前超出說明書的應用僅包括針對抑郁癥伴自殺觀念和難治性患者的急性期治療，其有效性、安全性尚需大樣本的臨床研究證實。氯胺酮抗抑郁機制主要與抑制性 /興奮性神經遞質及其受體、突觸可塑性等有關，因此，以氯胺酮為工具藥尋找快速抗抑郁的關鍵靶點為研發新型抗抑郁藥提供了新方向。氯胺酮與其他抗抑郁藥的聯合用藥也為氯胺酮的臨床應用提供了一種可能。