熊果酸衍生物的合成及對前列腺癌PC-3細胞的抑制活性

【摘要】：以熊果酸為母體化合物,對其3-OH和17-COOH進行結構修飾,設計合成了9個熊果酸衍生物,其結構經IR、1HNMR和MS測試技術確證;噻唑藍(MTT)比色法考察了所合成衍生物對體外人肝癌細胞HepG2培養增殖的抑制作用,結果顯示受試衍生物均對細胞增殖有一定抑制作用,且呈劑量依賴性,其中衍生物9的抑制作用最強;衍生物9與細胞作用24h后,經Hoechst33342/PI雙染色,倒置熒光顯微鏡下觀察,出現細胞凋亡所具有的高藍色/低紅色熒光圖;流式細胞術檢測細胞周期發現:細胞被阻滯于S期,且阻滯作用隨藥物濃度的增加而增強。
【作者單位】： 福州大學化學化工學院;鄭州博賽生物技術股份有限公司;
【關鍵詞】： 熊果酸 衍生物 合成 抗癌活性
【基金】：福建省科技廳青年人才創新基金(2007F0347) 福建省教育廳A類科技基金(JA08004)資助項目
【分類號】：R914;R96
【正文快照】：
熊果酸(ursolic acid,簡稱UA)又名烏索酸、烏蘇酸,屬五環三萜類化合物。以游離或與糖結合形式廣泛存在于枇杷葉、熊果及白花蛇舌草等多種植物中[1]。熊果酸具有抗HIV[2]、抗肝損傷[3]、抗瘧[4]、抗炎抑菌[5]及抗癌[6-8]等多種生物活性,尤以其防癌、抗癌作用受到重視。



熊果酸是存在于天然植物中的一種三萜類化合物，具有鎮靜、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗潰瘍、降低血糖等多種生物學效應，熊果酸還具有明顯的抗氧化功能，因而被廣泛地用作醫藥和化妝品原料。 　　1 保肝，抗肝炎作用 　　熊果酸臨床表現有顯著而迅速降低谷丙轉氨酶、血清轉氨酶、消退黃疽、增進食欲、抗纖維化和恢復肝功能的作用，具有見效快、療程短、效果穩定的特點。 　　印度學者Saraswat等 發現熊果酸(5～20 mg·kg ) 對CC1 引起的大鼠肝毒性有保護作用。用熊果酸作預處理可明顯提高大鼠肝細胞的成活率，并在實驗中觀察到熊果酸具有抗膽汁淤積的作用，膽汁流量及其內容物均有增加。由CC1 的作用機制推測熊果酸對損傷肝細胞的治療作用機制可能與其同分異構體齊墩果酸相似，在于保護和穩定肝細胞膜及細胞器的生物膜系統，使其變動通透及主動運輸功能恢復正常，細胞內外離子和水的移動及分布亦隨之復原，再生能力相繼恢復，促進肝小葉中央區壞死肝細胞修復。 　　“抗肝炎中藥一類新藥烏索酸及其制劑的研究開發”課題取得重大進展，被列入2002年國家“863”計劃，獲國家科研資助經費100萬元，成為國家級重大研究課題（2002AA2Z3217）。 　　2 抗腫瘤作用 　　熊果酸還對多種致癌、促癌物有抵抗作用，研究發現熊果酸能明顯抑制HL－60細胞增殖，并誘導其凋亡；能使小鼠的巨噬細胞吞噬功能顯著提高，能抑制人舌鱗癌細胞株TSCCa 細胞增殖，對TSCCa細胞的半數生長的抑制劑量約為12.5 μmol·L－1，在24h內表現為一定的量效關系；原位雜交顯示熊果酸對TSCCa細胞的抑制作用與抑制核轉錄因子的原位表達有關。。體內試驗證明熊果酸可以明顯增強機體免疫功能。說明熊果酸的抗腫瘤作用廣泛，熊果酸極有可能成為低毒有效的新型抗癌藥物