羅氏外顯子組測序發現阿爾茨海默癥PSEN1基因新突變
阿茨海默癥簡稱AD，又稱老年癡呆癥，是老年期癡呆中最主要的原因。目前在老年人群中AD已成為僅次于心臟病、惡性腫瘤和中風的第四位死亡的原因，患者多因其引發的并發癥而終。AD發病率隨年齡增長而顯著升高，美國研究數據表示AD在65-74歲人群中的發病率為1.6%而大于85歲人群中的發病率可達到42%以上。AD通常起病隱匿，漸進性大腦退行性病變，由發病至死亡平均病程約8-10年，甚至15-20年以上。其病因不明，目前尚無特殊治療方法，目前主要通過一些藥物延緩病情、并通過護理提高癡呆患者生活質量。該病對于患者、家屬以及社會產生較大的精神、物質負擔。世衛組織預計2015年老年癡呆患者將占全球人口的0.441%，到2030年這一數字將上升到0.556%。因此，AD相關研究一直是西方國家所矚目，也必將為我國醫療從業人員及全社會所關注。AD發病原因多樣既有先天性原因，也有后天原因。在AD病人中1-2%為早發型，即在40-50歲已表現出相關癥狀，且發展迅速，這些病人的通常有家族史，一般認為其遺傳性背景為主要致病原因。多年來對于這類患病家族的研究僅發現個別在amyloid precursor protein (APP), presenilin 1 (PSEN1)和presenilin 2 (PSEN2)基因的常染色體顯性突變可導致AD。最近，在Neurobiology of Aging雜志1上英國科學家通過外顯子組測序發現了2個新的PSEN1基因上的致病突變（p.L166V 及 p.S230R)。
此次研究中，對47個不相關的早發性阿爾茨海默癥患者（EOAD）和179名老年對照者的樣本利用NimbleGen富集外顯子組序列進行Illumina測序。對APP，PSEN1及PSEN2基因上的突變分析后，共發現8個稀有的編碼區突變，其中3個為已知突變（ PSEN1基因p.C410Y、 p.113+1delG，APP基因p.V717L )，4個新突變僅存在于AD組而未見于對照組（PSEN1基因p.L166V、p.S230R，APP基因p.K496Q 、p.620L)，另有1個新突變（PSEN2 基因p.S130L，rs63750197）出現在1個AD樣本和1個對照樣本中。
這次發現的PSEN1基因p.L166V突變所在的p.L166編碼子是PSEN1基因中常見的突變位置，已報道4個該位置的突變（p.L166del, p.L166H, p.L166P, p.L166R），這個位置的氨基酸位于PS1蛋白的TM3 結構域中，在進化中十分保守，可能有重要的功能作用。另一個PSEN1 p.S230R 突變位于PS1蛋白的TM5 結構域中，這個氨基酸在同源的PS2蛋白保守（PSEN2基因p.S236），同時最近在法國一個EOAD家族中發現了這個位置的另一個致病突變PSEN1 p.S230I。
文章認為這2個PSEN1基因的新突變或為致病突變，且通過系統性的AD基因突變掃描可發現新的疾病相關稀有突變，為AD診斷提供重要參考，并用于與其他早發性癡呆癥(FTD和CJD)的區分，及病人家屬患病風險評估等等。
1. Sassi C, Guerreiro R, Gibbs R, Ding J, Lupton MK, Troakes C, Lunnon K, Al-Sarraj S, Brown KS, Medway C, Lord J, Turton J, Mann D, Snowden J, Neary D, Harris J, Bras J; ARUK Consortium, Morgan K, Powell JF, Singleton A, Hardy J.Exome sequencing identifies 2 novel presenilin 1 mutations (p.L166V and p.S230R) in British early-onset Alzheimer's disease.Neurobiol Aging. 2014 May 2. pii: S0197-4580(14)00328-5. doi: 10.1016/j.neurobiolaging.2014.04.026.
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